Ranoga ljeta troje istaknutih istraživača pokušalo je utvrditi može li se točno izmjeriti koliko se u znanstvenim radovima zamagljuje ili potiskuje nepovoljne rezultate – pitanje koje se osobito tiče područja u kojem psihijatrijski časopisi oblikuju kliničku praksu i javnu percepciju. Kada se u skupove podataka ponovno uključe prethodno nebrojeni negativni nalazi i isprave napuhane veličine učinka, pojavljuju se crvene zastavice nad objavljenim zapisom na koji se oslanjaju istraživači, liječnici i pacijenti. U takvom okruženju psihijatrijski časopisi ne služe samo kao pasivni arhiv nego i kao aktivni filter koji može nenamjerno – ili ponekad namjerno – deformirati ukupnu sliku.
Nepovoljni rezultati
U kolovoškom broju časopisa Journal of Clinical Epidemiology Martin Plöderl s salcburškog Paracelsus Medical University te Simone Amendola i Michael P. Hengartner sa Zurich University of Applied Sciences ponovno su analizirali 27 opservacijskih studija koje su procjenjivale povezanost između uporabe antidepresiva i porasta u suicidalnom ponašanju. Njihovo ponovno ispitivanje – usmjereno na to kako psihijatrijski časopisi reflektiraju i prerađuju dokaze – pokazalo je da se slika znatno mijenja kad se u obzir uzmu neobjavljene ili pogrešno interpretirane komponente.
U otvorenom pristupu, u radu čiji je naglasak na transparentnosti i dostupnosti, autori navode da studije objavljene u ne-psihijatrijskim publikacijama ukazuju na statistički značajno povećan rizik od suicida pri uporabi antidepresiva. Nasuprot tomu, studije objavljene u psihijatrijskim časopisima prikazuju rezultate bliske nultom učinku ili neuvjerljive zaključke. Ova razlika nije trivijalna: ona utječe na to kako će kliničari procijeniti korist i štetu – i kako će psihijatrijski časopisi usmjeriti terapijske odluke.
Plöderl, Amendola i Hengartner također su izvijestili o obrascima koji se ponavljaju: vodeći autori s financijskim sukobima interesa objavljivali su povoljnije rezultate od autora bez veza s farmaceutskom industrijom; istodobno, takvi su vodeći autori svoje radove češće plasirali u psihijatrijskim časopisima s višim čimbenikom utjecaja i rangom. Time se stvara kružna dinamika u kojoj psihijatrijski časopisi s najvećim dosegom učvršćuju povoljnije interpretacije i prenose ih u praksu.
Kao jedno od mogućih objašnjenja mjerljivih razlika autori navode čvrsto uvjerenje – osobito među autorima s financijskim sukobima interesa – da koristi antidepresiva nadmašuju štete, što može potaknuti selektivnu publikaciju povoljnih rezultata. Ovaj sklop motiva i poticaja nije specifičan samo za pojedine teme; on je način na koji psihijatrijski časopisi, kroz uređivačke odluke, postaju posrednici između sirovih podataka i kliničkog tumačenja.
Na tu je sliku reagirao i Peter C. Gøtzsche, nekadašnji profesor Sveučilišta u Kopenhagenu, koji je izračunao P-value razlike između skupina istraživača. Sažetak njegove poruke bio je jednostavan: kada su autori povezani s proizvođačima lijekova, studije u psihijatrijskim časopisima daleko rjeđe pokazuju povećani rizik od suicida pri uporabi psihofarmaka nego studije bez takvih veza (P < 0.01). Dok se stručna zajednica raspravlja o preciznim implikacijama, poruka o sustavnom pomaku ostaje jasna – a psihijatrijski časopisi nalaze se u središtu tog pomaka.
Nedetektirane i nedovoljno prijavljene štete
Devet od 27 ponovno razmotrenih studija uključivalo je vodeće autore s financijskim sukobima interesa, no ni jedna od 27 nije pokazala statistički značajne povoljne rezultate, tj. smanjenje rizika od suicida uz antidepresive. Deset je kategorizirano kao nejasno, a sedamnaest je dovelo do nepovoljnih nalaza, odnosno povećanog rizika. Ipak, dojam koji često ostave psihijatrijski časopisi ne odražava uvijek takvu raspodjelu – jer selektivna objava i interpretacijske pristranosti mijenjaju percepciju dokaza.
Autori su dodatno pokazali da učinak postaje izraženiji kada se “nedostajuće” studije imputiraju postupkom trim-and-fill. Nakon takvih korekcija povezanost između uporabe antidepresiva i povećanog rizika od suicida postaje snažnija. Ovdje je ključno napomenuti da psihijatrijski časopisi često oslanjanjem na objavljene RCT-ove ignoriraju potkapitalizirane analize sigurnosti: u publikacijama iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja analiza podataka o štetama često je nedostatna, a štete su nerijetko podprijavljene. Time psihijatrijski časopisi – čak i ondje gdje prate najbolje standarde – mogu previdjeti signale koji bi, da su prikazani potpuno, promijenili kliničku ravnotežu koristi i rizika.
Ekstrapolacijom ispravljenih podataka istraživači zaključuju da najbolji sklop dokaza iz metaanaliza i opservacijskih studija ukazuje kako uporaba antidepresiva nema jasan učinak na suicidalno ponašanje ili ga čak može povećati. I sami priznaju ograničenja: uzorke koji su premali za neke podskupine, što povećava rizik i pogreške tipa I i tipa II, te nedostatak povratnih informacija od dijela autora, zbog čega zaključci o povijesti objave i teškoćama objavljivanja zahtijevaju oprez. No sva ta ograničenja samo naglašavaju ulogu koju imaju psihijatrijski časopisi u posredovanju i filtriranju znanja.
Na upit o širim implikacijama, Plöderl je istaknuo da ga ne bi iznenadile slične pristranosti i u drugim medicinskim poljima, kao i u kliničkoj psihologiji. Po njemu, samokorekcija sustava – uključujući spremnost na objavu neugodnih nalaza – nije dovoljna. Neovisna istraživanja i unaprijed registrirani protokoli mogli bi poboljšati situaciju, a sukobe interesa treba shvaćati ozbiljnije. U pozadini svega, psihijatrijski časopisi moraju si postaviti pitanje kako izbalansirati brzu diseminaciju s disciplinom potpunog i iskrenog izvještavanja.
Jesu li doista onoliko učinkoviti koliko smo mislili?
Branitelji statusa quo ponekad tvrde da je riječ samo o izoliranim primjerima, no sličan obrazac pojavio se i u nedavno objavljenoj studiji u časopisu Psychological Medicine. U njoj su Erick Turner, dr. med., profesor psihijatrije na Oregon Health & Science University School of Medicine i bivši recenzent američke agencije FDA, te Rosa Ahn-Horst, dr. med., M.P.H., specijalizantica psihijatrije na Harvard University, analizirali javno dostupne podatke FDA-e iz faza 2 i 3 kliničkih ispitivanja za produljeno otpuštanje alprazolama kako bi utvrdili koliko je pristranost objave napuhala prividnu učinkovitost lijeka. Ovdje su psihijatrijski časopisi poslužili kao “zrcalo” koje je, umjesto da odražava cjelinu, prikazalo samo odabrane fragmente.
Od pet provedenih ispitivanja, samo su tri bila objavljena u medicinskim časopisima, a samo je jedno od njih donijelo pozitivne rezultate. Od četiri “ne-pozitivna” ispitivanja, dva su bila objavljena pogrešno kao da prenose pozitivne ishode, a druga dva uopće nisu objavljena. Prema objavljenoj literaturi stoga se činilo da su provedena tri ispitivanja – i da su sva pozitivna. To je klasičan primjer kako psihijatrijski časopisi nehotice mogu reproducirati pristranosti nastale ranije u lancu.
Posebno je zanimljivo da je jedina studija koju je FDA “jasno smatrala pozitivnom” imala nepravilnosti na jednoj studijskoj lokaciji: 28 od 37 zapisa ispitanika nije bilo dostupno za reviziju jer ih je glavni istraživač uništio u ožujku 1999. Valjanost podataka stoga nije bilo moguće potvrditi. Unatoč tome, u regulatornoj ocjeni za 2003., kada je odobrena formulacija alprazolama s produljenim otpuštanjem za panični poremećaj, navedeno je da se zaključak ne mijenja. Time se otvara pitanje kako psihijatrijski časopisi i regulatorne agencije zajednički oblikuju percepciju dokaza – i gdje točno presudnu riječ treba dati transparentnosti.
Autori su istaknuli i tematski odjek nalaza iz literature o antidepresivima: prema objavljenim radovima, svaki je pokus s alprazolamom XR nalazio da je lijek učinkovit, dok je prema FDA-i samo jedan od pet bio pozitivan. Posljedično, veličina učinka dobivena iz regulatornih podataka bila je znatno niža nego iz objavljene literature. Prema njihovoj procjeni, pristranost objave napuhala je učinkovitost ovog često propisivanog benzodiazepina za 42 posto. Kada psihijatrijski časopisi predstave samo dio slike, kliničari dobivaju iskrivljene temelje za odluke.
Široko propisivani sedativ i percepcija rizika
Alprazolam (Xanax) XR danas se propisuje velikom dijelu odrasle populacije u SAD-u i sudjeluje u znatnom udjelu smrtonosnih predoziranja opioidima, pojačavajući njihovu letalnost. Kliničari dobro znaju za sigurnosne probleme – no o učinkovitosti se dugo nije postavljalo mnogo pitanja. Turner ističe da njihova analiza baca “hladnu vodu” na uvriježenu pretpostavku o snazi učinka. U tom se smislu ponovno vidi kako psihijatrijski časopisi mogu, kroz selekciju i interpretaciju, zadržati narativ koji je povoljniji od onoga što cjeloviti podaci pokazuju.
Autori zaključuju da novi uvidi mijenjaju omjer koristi i rizika za propisivanje benzodiazepina, posebno u svjetlu novijih rasprava o njihovom doprinosu opioidnoj krizi i postojanja sigurnijih alternativa. U praksi to znači da bi kliničari trebali biti oprezniji pri započinjanju terapije – i svjesni kako psihijatrijski časopisi, unatoč najboljoj namjeri, mogu ostaviti dojam preuveličane učinkovitosti. Pritom se ne radi o prozivanju pojedinih uredništava, već o prepoznavanju sistemskih sila koje guraju prema objavi “pozitivnog”.
Turner dodatno pojašnjava da se odluke regulatora ne temelje na metaanalizama ili veličinama učinka, nego na jednostavnom prebrojavanju pozitivnih i negativnih studija. Povijesno su bila potrebna dva pozitivna kratkoročna ispitivanja da bi se zaključilo o “dovoljnoj učinkovitosti”, no u slučaju alprazolama XR čini se neobičnim da je bila dovoljna jedna jasno pozitivna studija. To otvara raspravu o tome gdje prestaje neutralnost regulatornih kriterija i gdje počinju pragmatične prilagodbe – a upravo je to rasprava koju psihijatrijski časopisi trebaju aktivno poticati jer od nje ovisi kvaliteta informacija koje prenose.
Turner pretpostavlja, prema formulacijama u statističkoj reviziji FDA-e, da su se pravila tijekom evaluacije pomaknula – na korist nositelja odobrenja. Kada je sponzor, u ovom slučaju Upjohn Pharmaceuticals, sufinancirao izvorna ispitivanja i stručni skup na kojem je panični poremećaj prepoznat kao samostalna dijagnoza, uz kriterije dogovorene s proizvođačem usprkos ozbiljnim prigovorima na pouzdanost podataka, može se iscrtati lanac odluka koji je – gledano isključivo kroz prizmu dokaza – lako mogao ići u suprotnom smjeru. Psihijatrijski časopisi, kao završna stanica znanstvene komunikacije, trebaju takve situacije prepoznavati i neutralizirati strožim standardima transparentnosti i registracije protokola.
Mehanizmi koji stvaraju napuhanu učinkovitost
Kako točno nastaje “inflacija učinkovitosti”? Prvo, selekcija ishoda: autori mogu naglasiti sekundarne ishode koji su postali statistički značajni, dok primarni nisu, stvarajući privid robustnog učinka. Drugo, “pranje” rezultata kroz retoričke strategije – primjerice naglašavanje podskupina i post hoc analiza – koje zvuče uvjerljivo, ali nose veći rizik od pogrešaka. Treće, pristranost objave: ne-pozitivne studije ostaju u ladicama, dok pozitivne brže prolaze recenziju. Psihijatrijski časopisi, suočeni s ograničenim prostorom, često daju prednost “zvučnim” rezultatima, a to pune medijske naslove i produbljuje dojam učinkovitosti čak i kad je osnova krhka.
Važna je i infrastrukturna dinamika: baze podataka, predregistracije i repozitoriji sirovih podataka još uvijek nisu univerzalno prisutni. Kada bi podatkovni skupovi bili dostupni za reanalizu, a protokoli nedvosmisleno registrirani prije prikupljanja podataka, prostor za selektivno izvještavanje bio bi manji. Ovdje psihijatrijski časopisi mogu djelovati kao nositelji promjene – zahtijevati dijeljenje podataka, tražiti planove analize prije zahvata u statistiku te nagraditi istraživanja koja objavljuju nepopularne, ali važne “negativne” rezultate.
Dodatno, način na koji se tumače veličine učinka često je problematičan. Čitatelji i recenzenti ponekad su zadovoljni nominalnom statističkom značajnošću, dok klinička važnost ostaje skromna. Psihijatrijski časopisi mogu to ublažiti insistiranjem na izvještavanju apsolutnih razlika, intervala pouzdanosti i prikaza koji povezuju brojke s kliničkim ishodima koji pacijentima nešto znače. U suprotnom, raste opasnost da publication bias i spin nastave hraniti narativ napuhane učinkovitosti.
Što učiniti da dokaz postane čvrst
Postoji niz praktičnih koraka koji bi mogli smanjiti inflaciju učinka i poboljšati integritet literature koju objavljuju psihijatrijski časopisi. Prvo, stroži zahtjevi za predregistraciju i dosljednost između protokola i objave – uz vidljive tablice odstupanja – učinili bi “mijenjanje cilja” nakon činjenice težim. Drugo, obvezno objavljivanje podataka o sigurnosti jednako opsežno kao i podataka o učinkovitosti spriječilo bi da štete ostanu u sjeni. Treće, aktivne potrage za “nestalim” studijama, uz metaanalitičke metode koje imputiraju nedostajuće radove, trebale bi postati standard izvještavanja.
Četvrto, uređivačka neovisnost i jasne politike o sukobima interesa moraju biti strogo provedene. Kada vodeći autori s financijskim vezama prema industriji sustavno objavljuju povoljnije rezultate, psihijatrijski časopisi trebaju odgovoriti dvostrukim recenzentskim filtrima i zahtjevom za potpunom transparentnošću financiranja i uloga sponzora. Peto, poučavati čitatelje i kliničare kako čitati statistiku – uključujući razumijevanje apsolutnih rizika, relativnih omjera i ograničenja P-value pristupa – jednako je važno kao i objaviti same brojke.
Šesto, poduprti kulturu nagrađivanja “negativne znanosti”. Psihijatrijski časopisi često imaju ograničene resurse i jaku konkurenciju za pozornost, pa radovi s ne-pozitivnim ishodima teže prolaze. Uvođenjem rubrika posvećenih replikacijama, preregistriranim izvješćima (Registered Reports) i javnim reanalizama, psihijatrijski časopisi mogli bi promijeniti poticaje. Sedmo, poticati nezavisne audite podataka u velikim i utjecajnim studijama – posebno kada rezultati imaju implikacije na sigurnost.
Uloga klinike, pacijenata i politike
Dok se rasprava vodi na stranicama akademskih časopisa, odluke se donose u ambulantama i bolnicama. Kliničarima trebaju jasne, transparentne informacije, a pacijentima poštena procjena koristi i rizika. Psihijatrijski časopisi tu su na presjecištu: oni su kanal kroz koji znanost postaje praksa. Kada se u objavama naglasi samo učinkovitost, a prikrije raznolikost odgovora i rizici, dolazi do terapijskih strategija koje ne prate najbolje interese bolesnika. Zato je, i u nedostatku idealnih podataka, važno primjenjivati načela opreznog propisivanja, informiranog pristanka i zajedničkog odlučivanja.
U pozadini, uređivačke politike i regulatorni standardi moraju biti usklađeni. Ako se regulatorni pragovi pomiču prema fleksibilnijim kriterijima, psihijatrijski časopisi trebali bi zahtijevati dodatne dokaze prije nego što proglase terapijski pomak. Ako industrija financira velika ispitivanja, psihijatrijski časopisi trebali bi inzistirati na punoj neovisnosti analize i na tomu da sponzor nema pravo veta nad rezultatima. Time bi se smanjio jaz između onoga što podatci stvarno govore i onoga što literatura naglašava.
Na kraju, obrazovni programi za mlade istraživače trebali bi uključiti obuku o otvorenoj znanosti, preregistraciji i etici objavljivanja. Budući da će upravo oni sutra pisati radove i uređivati psihijatrijske časopise, ulaganje u te vještine imat će multiplikativan učinak. Uz to, organizacije pacijenata i javnost mogu tražiti veću transparentnost, a psihijatrijski časopisi mogu na to odgovoriti jasnim smjernicama koje su lako razumljive i izvan stručne zajednice.
- Uskladiti protokole i objave bez retroaktivnih promjena ciljeva – psihijatrijski časopisi to mogu pratiti kroz obvezne dodatke.
- Standardizirati izvještavanje o štetama, uključujući prekinute terapije i ozbiljne neželjene događaje, kako bi psihijatrijski časopisi davali potpunu sliku.
- Povećati dostupnost sirovih podataka i statističkih skripti, što olakšava replikacije koje psihijatrijski časopisi zatim mogu objaviti u bržim formatima.
- Potaknuti recenzente da eksplicitno ocjenjuju rizik od pristranosti i utjecaj mogućih sukoba interesa – i to učiniti vidljivim u izvješćima koja psihijatrijski časopisi prilažu uz rad.
Ništa od ovoga ne zahtijeva revolucionarne preokrete; riječ je o nizu dosljednih, tehničkih i uredničkih odluka kojima bi psihijatrijski časopisi mogli smanjiti nesrazmjer između onoga što mislimo da znamo i onoga što stvarno pokazuju podaci. U vremenu kada se medicinsko znanje širi brže nego ikada, vrijednost povjerenja koje uživaju psihijatrijski časopisi ovisi o tome koliko strogo čuvaju ulazna vrata znanstvene komunikacije.
